百日咳全球“复燃”，国内多家企业研发新一代百白破疫苗
近段时间以来，百日咳持续“刷屏”。作为全球导致儿童发病和死亡的重要疾病之一，近年来百日咳在全球范围复燃，即便是在疫苗高覆盖率国家，依然出现了发病率再次上升的趋势。当下，接种百白破联合疫苗是预防百日咳的重要手段之一，在疫苗技术迭代更新的基础上，国内多家疫苗企业已着手布局新一代组分无细胞百白破疫苗。
多个疫苗高覆盖率国家百日咳发病率升高
百日咳主要是由百日咳杆菌引起的急性高传染性呼吸道疾病，目前仍是导致全球儿童发病和死亡的重要疾病之一。最新研究表明，感染百日咳可加重个体发生哮喘和慢性阻塞性肺炎等慢性呼吸道疾病的风险。
早在去年6月，疫苗专家陶黎纳接受新京报记者采访时就曾提及，从全球来看，百日咳复燃已经是公认的事实。
新京报记者查询到，2023年10月，上海市疾控中心、江苏省疾控中心、浙江省疾控中心、安徽省疾控中心及复旦大学附属儿科医院联合在《中国疫苗和免疫》发布的《全球百日咳防控现状和中国百日咳防控策略展望》（简称《防控策略展望》）提及，自1974年百白破联合疫苗（DTP）纳入全球扩大免疫规划以来，全球3剂次DTP接种率维持在80%以上，百日咳发病率明显降低，但近年来，许多疫苗高覆盖率国家出现了百日咳发病率再次升高的现象，即“百日咳再现”。中国自DTP纳入免疫规划后，百日咳发病率也出现大幅下降，百日咳一度得到有效控制；近年来DTP报告接种率高达99%以上，然而百日咳报告发病率总体呈上升趋势。2022年中国报告发病数升至38295例，2018-2021年数据显示，学龄期儿童、青少年和成人发病比例上升明显。
此外，全球百日咳疾病负担呈现由低龄儿童向更大年龄儿童和成人变化的趋势。在一些DTP覆盖率高的发达国家，例如美国、澳大利亚等，观察到百日咳病例在学龄期儿童、青少年和成人中增加尤其显著。不论在高收入还是中高收入的亚洲国家和地区，含百日咳成分疫苗全程接种率维持在高水平，但仍存在百日咳在儿童和成人之间的传播。
中国疾控中心官网数据显示，今年截至目前共发布一月和二月的法定传染病报告，百日咳发病数合计32380例，死亡13人。中疾控发布的百日咳科普宣传中提及，百日咳预防与其他呼吸道传染病差不多，有幸的是已经有了预防疾病的百白破疫苗。中国疾控中心官网2023年4月28日发布的《中国疾病预防控制中心周报（CDCweekly）》中也指出，百日咳疫苗有效性（VE）与接种剂量呈正相关，并建议2岁以下儿童接种4剂百日咳疫苗。
在有疫苗可预防的情况下，百日咳为何会复燃？“很重要的一个原因是疫苗保护效果不那么好。同时，也有一种可能是百日咳细菌已经发生了一定变异，使得原来的疫苗保护效果不好了。”陶黎纳说道。
上述《防控策略展望》也指出，百日咳发病率上升的原因包括疫苗免疫保护力随时间减弱、百日咳临床诊断意识提升、诊断技术和标准不断更新、疾病监测体系完善和加强等。
今年1-3月百白破疫苗获批签发30批次
目前针对百日咳接种的百白破疫苗是百日咳、白喉、破伤风联合疫苗。根据《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2021年版）》，百白破疫苗一共5剂，接种时间分别为：3月龄、4月龄、5月龄、18月龄各接种1剂百白破疫苗。《百日咳诊疗方案（2023年版）》中提及，通常疫苗接种3-5年后保护性抗体水平下降，12年后抗体几乎消失。若有流行时，易感人群仍需加强接种。
在主要发达国家，已将该疫苗纳入常规的疫苗接种计划，但国内并无获批的青少年及成人用百白破加强疫苗，因此我国尚未开展针对学龄期儿童、青少年和成人的加强免疫。
国家药监局网站数据显示，截至目前，国产百白破疫苗共有21个批文，涉及6家疫苗企业。其中，武汉生物制品研究所、兰州生物制品研究所、成都生物制品研究所均有吸附百白破联合疫苗和吸附无细胞百白破联合疫苗两个品种，北京生物制品研究所、沃森生物均为吸附无细胞百白破，民海生物除了吸附无细胞百白破联合疫苗外，还有无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗。此外，进口百白破疫苗仅有赛诺菲巴斯德的吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗（俗称“五联疫苗”），涉及两个批文。
此外，新京报记者依据中国食品药品检定研究院疫苗批签发资料统计，今年以来，共有30个批次的百白破疫苗获批签发，其中，沃森生物3批次、民海生物6批次、成都生物制品研究所4批次、赛诺菲巴斯德17批次。
陶黎纳介绍，百白破疫苗包含全细胞疫苗和无细胞疫苗，历经三代工艺，最早的全细胞工艺，使用的是灭活细菌，效果虽然可以，但接种后反应大。《防控策略展望》中也提及，由于全细胞百白破联合疫苗的不良反应发生率较高，自2007年起中国逐步实施无细胞百白破联合疫苗替代全细胞百白破疫苗的免疫策略，直至2012年完成全面替代。
无细胞百白破联合疫苗，又分为共纯化工艺和组分工艺。陶黎纳表示，共纯化工艺的疫苗成本低，但对于百日咳成分没有采取提纯工艺，不是提纯后进行的配比，比较混沌，无法控制其中各成分的含量。组分工艺则是单独纯化各抗原后定量配比制备而成，具有成分明确、工艺可控、安全性高的优点，从而确保产品质量批间一致性，使产品的质量更加稳定，从技术上来讲更为科学。目前国内普遍使用的国产无细胞百白破联合疫苗，采用的均为共纯化技术，赛诺菲巴斯德五联疫苗中的百日咳则使用了组分工艺，采取的是二组分。
“国际上主流的无细胞百白破联合疫苗多采取组分工艺，有效成分共有5个，导致有不同的组分，如二组分、三组分、五组分等。”陶黎纳表示，理论上而言，组分越多保护效果最好。但在2015版百日咳疫苗立场文件中，世界卫生组织得出的结论显示，无法证明不同组分百日咳疫苗之间存在显著差异。
技术迭代更新，多家企业布局三代疫苗
上述《防控策略展望》中提及，应完善和加强百日咳检测、积极探索免疫策略的优化、积极推进百日咳疫苗研发技术更新，并深化医防融合等。
在百日咳疫苗研发技术更新上，华兰疫苗2022年2月发布的招股说明书中曾提及，组分百白破疫苗逐步取代传统的无细胞百白破疫苗已成为趋势。目前我国普遍接种的无细胞百白破联合疫苗属于第二代百白破疫苗，虽然有效控制了百日咳、白喉和破伤风的发生，但其采用了共纯化工艺制备，有效抗原成分不能精确定量，生产及质量控制面临挑战。而在发达国家上市的吸附无细胞百白破联合疫苗均为第三代组分百白破疫苗，主要生产厂家为赛诺菲巴斯德和葛兰素史克，中国尚无企业生产。
目前，已有多家本土疫苗企业在布局第三代组分百白破疫苗，包括智飞生物、百克生物、华兰疫苗、民海生物、武汉生物制品研究所、康希诺等多家企业。据华兰疫苗披露的公告显示，智飞生物、民海生物、武汉生物制品研究所研发的均为吸附无细胞百白破（组分）联合疫苗，康希诺、百克生物、华兰疫苗研发的均为吸附无细胞百白破（三组分）联合疫苗，均已进入临床试验。
从已披露的临床进展来看，康希诺、智飞生物进度最靠前。据康希诺2023年8月14日发布的公告显示，其研发的婴幼儿用吸附无细胞百（组分）白破联合疫苗已启动Ⅲ期临床试验并完成首例受试者入组。康希诺表示，该疫苗的定位为进口替代。
此外，康希诺还在研发青少年及成人用组分百白破联合疫苗，已经于2023年6月获国家药监局批准开展临床试验。该疫苗适用于6岁及以上人群，为青少年及成人的百白破加强疫苗，该产品若成功上市，将填补国内市场空白。截至3月28日，该疫苗已处于Ⅰ期临床试验，并完成受试者入组。
智飞生物在2023年12月20日发布公告称，其全资子公司北京智飞绿竹生物制药有限公司（以下简称“智飞绿竹”）自主研发的吸附无细胞百（组分）白破联合疫苗在广西开展Ⅲ期临床试验，采用单中心、随机、盲法对照设计，以评价该疫苗接种于3月龄婴儿中的安全性和免疫原性。该疫苗是新一代的无细胞百白破疫苗，系采用单独纯化的百日咳有效组分配制出的质量均一的疫苗产品，可替代免疫规划疫苗中的百白破疫苗。
百克生物在2023年年报中披露，“年产600万人份吸附无细胞百（三组分）白破联合疫苗项目”的工程建设已竣工验收。项目所对应的在研品种百（三组分）白破疫苗已完成Ⅰ期临床试验，正处于Ⅲ期临床试验准备阶段，待取得上市许可申请《受理通知书》，即达到预定可使用状态。
华兰疫苗2023年年报也披露，其研发的吸附无细胞百（三组分）白破联合疫苗已开展临床试验，预计2024年开展Ⅲ期临床试验。
康泰生物2019年发布的公告显示，旗下公司民海生物的吸附无细胞百白破（组分）联合疫苗于2019年获批临床试验，但此后，新京报记者未查询到该疫苗新的研发进展。
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